前言

治疗性肿瘤疫苗已成为“驯化”机体免疫系统从而精准杀伤自身肿瘤细胞的一种有效方法。随着个性化疗法的发展以及mRNA疫苗的成功，mRNA个性化肿瘤疫苗（Personalized Cancer Vaccine, PCV）被预测将成为下一个十年的百亿美元市场(图1)[1]。

图1. 预测mRNA个性化肿瘤疫苗的市场规模到2035年将达到70-100亿美元

从全球发展来看，Moderna 和 BioNTech已成为mRNA PCV行业中的先行者，其各自的PCV产品mRNA-4157 (V940) 和Autogene cevumeran (BNT122) 均采用个性化肿瘤新抗原mRNA序列并利用纳米脂质体颗粒递送。根据目前的临床数据披露，均展现出安全性和积极疗效，并能有效预防切除后肿瘤的复发。不谋而合的是，mRNA PCV均和PD-1/PD-L1等免疫检查点抑制剂（ICIs）联用，这种联合疗法已成为一种常规治疗策略。

中国首个mRNA PCV联合PD-1单抗临床试验披露

近日，上海长海医院湛先保团队公布了一例PD-1单抗联合mRNA PCV治疗晚期食管鳞状细胞癌（ESCC）的临床试验（NCT03468244）结果[2]。尽管这名患者微卫星稳定，很大概率不会从ICIs治疗中获益。但是PD-1单抗联合mRNA PCV治疗后，患者达到了部分缓解（PR），无进展生存期（PFS）为457天，总生存期（OS）为457天，缓解持续时间（DOR）为377天。

通过治疗前后高通量测序V-J配对分析显示，治疗后84天寡克隆TCRs的丰度增加，表明TCRs的同质化提高。克隆多样性的分析证实均匀度从第1天的0.6426增加到第84天的0.7751。此外，Shannon指数也显示，样本在第84天的TCR库的克隆多样性高于第1天（从5.9增加到7.0）。这均表明疫苗治疗激活了特异性免疫系统，产生了更强的抗原识别和反应能力。

此病例为首次报道的mRNA PCV治疗晚期食管癌患者，特别是MSI-L和TMB-L这些对ICIs治疗不敏感的患者，很难从单独的ICIs等免疫疗法中获益。但是PD-1单抗联合mRNA PCV便可以逆转ESCC肿瘤微环境的免疫抑制，激活机体肿瘤特异性免疫系统，从而达到1+1>2的肿瘤治疗效果，提高了根除肿瘤细胞的可能性。

mRNA PCV发展格局

长海医院这一病例治疗结果的披露无疑是给了中国mRNA PCV领域的发展打了一针强心剂。中国布局RNA病毒药物/疫苗的企业众多，在流行疾病褪去的时代，如何布局另一个更有潜力的创新疗法产品，mRNA PCV无疑是一个完美的选择。中国肿瘤病人基数大、新增比例持续升高，而且目前占总癌症患者95% 的实体瘤并没有更好的治疗方法。因此，通过mRNA PCV联合ICIs激活机体抗肿瘤免疫反应，不仅可以用于晚期实体瘤的治疗，也可以用于预防高风险可切除肿瘤的复发。

到目前为止，中国mRNA PCV的临床登记数量已占全球总数的一半。小编利用“mRNA cancer vaccine”关键词在Clinical Trials以及Chinese Clinical Trial Registry (ChiCTR)上检索，然后再通过“personalized”、“individualized”手动筛选出了28个mRNA个性化肿瘤疫苗登记临床项目（图2）。这些入局的企业大多是一直关注mRNA病毒疫苗、通用型mRNA肿瘤疫苗以及新抗原疗法的公司，因此mRNA PCV也将成为这些类型企业的下一个选择方向。

图2. 中国企业PCV临床登记数量变化（ClinicalTrials & ChiCTR）

mRNA PCV的工艺挑战

虽然个性化、精准化治疗是未来的肿瘤治疗发展方向，但目前mRNA PCV作为一个新兴治疗方法，在生产工艺方面仍然面临着不小的挑战[4]：

生产周期长：为了避免患者可能在等待治疗期间出现疾病复发或进展，目前对个性化肿瘤疫苗的生产周期要求从测序到药物放行仅有6-7周的时间，而传统的RNA工艺无法解决生产周期长的问题；

成本较高：每个患者的药物都需要独立进行不同批次GMP生产，这导致生产成本高昂。同时目前的RNA的生产规模偏大，也会在工艺上增加生产成本；

交叉污染的风险：不同患者的疫苗分子序列均不相同，如何保证不同病人的药物在完成快速生产的同时避免交叉污染和防止混淆是一个很大的挑战；

安全和合规问题：个性化肿瘤疫苗生产和申报目前并没有出台明确的法规进行指导，而为了实现药物低成本、有效、快速、安全，达到更大的可及性，需要对现行的监管和申报的规则进行合理优化。

重磅出击

健新原力基于成熟的mRNA-LNP技术平台和经验，开拓全新的mRNA个性化肿瘤疫苗平台（Personalized Cancer Vaccine, PCV），致力于为客户提供更快速、更合规、更经济、个性化的PCV CDMO服务。

Why 健新原力?

为了应对市场以及生产工艺的挑战，健新原力依托于丰富的mRNA-LNP CDMO平台经验，并不断开拓创新，增加定制化、个性化设备与GMP厂房，建立了全新的mRNA个性化肿瘤疫苗服务平台，为客户提供更快速、更合规、更经济、更加个性化的PCV CDMO服务（图3）。

1

更快速：大大缩短患者回输周期

- “工作站式”工艺流程，优化并缩短生产周期

- 6-7周实现产品放行

- 可多批次同步进行生产，且保证完全隔离不混批

2

更合规：确保每一位患者产品安全可追溯

- 完整、稳健的生产工艺，步骤无缩减

- 独立专用的GMP厂房及设备

- COI /COC*系统保障全药品周期信息追溯

- 一次性管路系统避免交叉污染

3

小规模：更经济的单个患者小规模批次生产

- 全线小规模自动化生产，成本可控

- 针对性中间控制及检测放行策略

*COI: Chain of Identity, 鉴别链；COC: Chain of Custody，管控链。

健新原力mRNA个性化肿瘤疫苗CDMO服务平台将致力于为客户提供最优质的端到端的生产服务，我们的多平台多项目经验将为个性化肿瘤疫苗的生产和申报保驾护航，助力mRNA PCV药物快速上市。我们期待与更多的合作伙伴携手共进，共创ATMP医药行业的美好未来。

图3. 健新原力mRNA PCV 工艺流程

关于健新原力

健新原力是专注于先进治疗药物（ATMP）的CDMO企业，致力于提供高质量端到端的质粒、RNA、LNP、外泌体、病毒载体、细胞治疗等解决方案。我们的先进车间符合FDA、EMA、NMPA的cGMP标准，并采取严格的政策和措施以保护客户知识产权。管理团队拥有丰富的行业经验，在美国、欧洲和中国已成功领导多个创新药从开发到商业化全流程。健新原力在工艺开发和生产方面拥有专业知识和丰富经验，致力于加速全球创新药的开发和商业化，是您值得信赖的合作伙伴。

Reference:

1.Wen Xie, Baiping Chen & John Wong. Evolution of the market for mRNA technology. Nature Reviews Drug Discovery 20, 735-736 (2021) doi: https://doi.org/10.1038/d41573-021-00147-y

2.Wang B, et al. Personalized mRNA vaccine combined with PD-1 inhibitor therapy in a patient with advanced esophageal squamous cell carcinoma. Am J Cancer Res. 2024 Aug 25;14(8):3896-3904.

3.Waldman, A.D., Fritz, J.M. & Lenardo, M.J. A guide to cancer immunotherapy: from T cell basic science to clinical practice. Nat Rev Immunol 20, 651–668 (2020).

4.Lin, M.J., Svensson-Arvelund, J., Lubitz, G.S. et al. Cancer vaccines: the next immunotherapy frontier. Nat Cancer 3, 911–926 (2022). https://doi.org/10.1038/s43018-022-00418-6

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